Lečenje karcinoma (raka) pluća

Lečenje raka pluća zavisi od:

- Vrste raka (histološkog tipa tumora)

- Veličine i lokalizacije tumora

- Stepena proširenosti oboljenja (da li se rak proširio izvan pluća ili ne)

- Opšteg zdravstvenog stanja bolesnika i pridruženih bolesti (srčane bolesti, bubrežne bolesti, šećerna bolest, bronhitis, bronhijalna astma, itd...)

Način lečenja svakog pacijenta je individualan.

Vrste lečenja

Rak pluća se leči hirurški (operacijom), radioterapijom (zračenjem), hemioterapijom (citostaticima). U poslednje vreme u lečenju karcinoma bronha, u lokalno uznapredovalom i metastatskom stadijumu, koristi se ciljana (molekularna) terapija i imunoterapija. Ove metode se mogu sprovoditi izolovano ili zajedno, i hirurško lečenje se ponekad može kombinovati sa zračnom terapijom ili hemioterapijom. U izvesnim slučajevima hemioterapija se daje pre eventualnog hirurškog lečenja i tada se naziva neoadjuvantna (ili indikciona) terapija.

Takođe, u nekim slučajevima, kada se na primer tokom hirurškog lečenja slučajno otkriju metastaze, hemioterapija može da se daje i nakon završetka hirurškog lečenja i naziva se adjuvantna terapija.

Ni jedna operacija ili procedura se ne preduzima bez pristanka bolesnika.

Hirurško lečenje raka pluća (operacija)

Nesitnoćelijski rak pluća, u obliku manjeg tumora koji se nije proširio na okolna tkiva ili na druge organe po telu, može se ukloniti iz organizma operacijom. Tip operacije koji će se odabrati zavisi monogo faktora, na primer: od veličine i lokalizacije tumora, kao i od rezultata pregleda plućne funkcije.

Vrste operacije su:

1. Pneumonektomija (ili pulmektomija, uklanjanje jednog celog plućnog krila)

2. Lobektomija (uklanjanje režnja pluća tj. lobusa)

3. Segmentektomija (uklanjanja segmenta nekog režnja pluća)

4. Klinasta resekcija (ređe primenjivana metoda, korišćena kod bolesnika koji imaju i neko drugo plućno oboljenje, te se može odstraniti samo veoma mali deo pluća)

Kod sitnoćelijskog raka pluća operacija se sprovodi veoma retko, s obzirom da se rak obično već proširio u druge delove organizma pre nego što je dijagnostikovan, čak i u slučajevima kada se to ne vidi na skeneru.

Radioterapija (zračna terapija)

Zračna terapija leči rak koristeći zrake visoke energije koji uništavaju ćelije raka, dok u isto vreme, u veoma maloj meri nanose štetu normalnim ćelijama. Zračna terapija se primenjuje u bolnici. Broj tretmana i dužina trajanja terapije zavise od vrste i veličine tumora i određuje ih radioterapeut.

Pre započinjanja radioterapije radi se takozvani "planerski" CT pregled, nakon kojeg fizičar i radijacioni onkolog izračunavaju potrebnu dozu, broj frakcija i dužinu trajanja radioterapije. U slučajevima kada se dijagnostikovani tumor tehnički može operisati, ali je rizik od operacije neprihvatljivo veliki - radiotrepija može da postigne veoma dobre rezultate u lečenju.

Radioterapija se često ili kombinuje sa hemioterapijom (konkurentno davanje), ili se primenjuje nakon završetka hemioterapije (sekvencionalno davanje).

Kada je zračna terapija efikasna?

- Kod nesitnoćelijskog raka pluća, zračna terapija se može koristiti kao glavni izbor lečenja, naročito u slučajevima gde se rak ne može ukloniti operacijom, ali se nije proširio.

- Zračna terapija može takođe biti delotvorna u olakšavanju simptoma kao što je bol (posebno u kičmi ili ramenu).

- Kod sitnoćelijskog raka pluća, kada se rak nije proširio van grudnog koša, zračna terapija posle hemioterapije (cistostatika), može poboljšati rezultate lečenja.

- Ponekad, ukoliko je hemioterapija dala zadovoljavajuće rezultate kod obolelih od sitnoćelijskog raka pluća, za sprečavanje metastaziranja u mozak primenjuje se preventivno zračenje glave.

Vrste zračne terapije

- Spoljašnje (transkutano) zračenje podrazumeva da se zračna terapija vrši usmeravanjem zračenja iz spoljašnje sredine u pluća.

- Unutrašnje zračenje (brahiterapija) se primenjuje ako tumor začepi jedan od velikih disajnih puteva i tako uzrokuje bezvazdušnost (atelektazu) pluća. Unutrašnje zračenje je jednostavan način otvaranja disajnog puta. Sonda u vidu tanke cevčice, na koju se kasnije priključuje izvor zračenja, se privremeno postavlja na određeno mesto u disajnim putevima pomoću bronhoskopa. Sonda se uklanja odmah posle tretmana. Obično je potreban jedan ili dva tretmana u razmaku od nedelju dana.

Neželjeni efekti (nuspojave) zračne terapije su:

- Mučnina i povraćanje (mogu se ublažiti lekovima koji se nazivaju antiemetici)

- Bolovi u grudnom košu

- Gubitak apetita (obroci se mogu zameniti visokokaloričnim napicima)

- Otežano ili bolno gutanje (traje nekoliko dana, a nastaje kao posledica ozračenosti jednjaka. U takvim slučajevima obično pomaže uzimanje hladnijeg mleka ili jogurta)

- Zamor i malaksalost (treba se što više odmarati)

- Simptomi kao kod gripa (blaga jeza, drhtavica ili povišena telesna temperatura)

Ove nuspojave mogu biti blage, ali i veoma izražene, što zavisi od doze zračenja koja se prima i od dužine terapije. Svi ovi neželjeni efekti će se postepeno smanjivati nestati nakon terapije.

Hemioterapija (citostatska terapija)

Hemioterapija predstavlja upotrebu antikancerskih (citotoksičnih) lekova, u cilju uništenja ćelija raka. Ovi lekovi ometaju deobu malignih ćelija.

Kod nesitnoćelijskog raka pluća hemioterapija može dovesti do smanjenja tumora. Ako se ona primenjuje pre zračne terapije ili operacije, kako bi se poboljšali rezultati ovih vidova lečenja, naziva se neoadjuvantna terapija.

Ako se hemioterapija sprovodi paralelno sa zračnom terapijom ona se naziva konkomitantna hemioterapija. Hemioterapija se nekada sprovodi i nakon hirurškog lečenja, tada se naziva adjuvantna. Tim lekara koji brine o lečenju pacijenta će svakako upotrebiti najbolju moguću kombinaciju lečenja za svakog bolesnika ponaosob.

Kod sitnoćelijskog raka pluća, hemioterapija je osnovni način lečenja. U velikom broju slučajeva kod bolesnika sa ovom vrstom raka pluća hemioterapija dovodi do smanjenja primarnog tumora, dobre kontrole simptoma i produženja života. Lekovi se ponekad daju u obliku tableta, ali se mnogo češće primenjuju u obliku venskih infuzija.

Hemioterapija traje nekoliko dana, zatim sledi period odmora od nekoliko nedelja da bi se organizmu omogućio oporavak. Broj ciklusa hemioterapije koji se prima zavisi od vrste raka od koje pacijent boluje i od reakcije na lečenje. Hemioterapija se može davati u ambulantnim uslovima (dnevna bolnica), ali ponekad zahteva i boravak pacijenta u bolnici tokom nekoliko dana.

Hemioterapija može uzrokovati neprijatne neželjene efekte. Kod većine bolesnika oni su blagi i mogu se dobro kontrolisati.

Neželjeni efekti (nuspojave) hemioterapije su:

- leukopenija (smanjenje broja belih krvnih zrnaca), koja nastaje kao posledica hemioterapije, zbog čega se sedam do 15 dana nakon primene citostatika obavezno kontroliše krvna slika

- anemija (malokrvnost) nastaje usled poremećaja broja normalnih ćelija krvi, te se tokom hemioterapije često kontroliše krvna slika; u lakšim slučajevima leči se uzimanjem odgovarajućih lekova, a u teškim se daje transfuzija

- mučnina i povraćanje mogu se ublažiti ili ukloniti lekovima antiemeticima;

- gubitak kose iako privremena pojava, veoma nepovoljno utiče na psihičko stanje pacijenta (kosa najčešće ponovo izraste tri do šest meseci nakon terapije)

- gubitak apetita tokom hemioterapije česta je pojava. U tom slučaju obrok treba zameniti visokokalorijskim napicima ili uzimati kuvanu mekanu ili pasiranu hranu

- osetljivost usne duplje, ulceracije i krvarenja, ukoliko se pojave, mogu se ublažiti ili ukloniti ispiranjem usta dezinfekcionim sredstvima

- podložnost infekcijama je česta; može se pojaviti povišena telesna temperatura (preko 38 ºC)

- zamor i malaksalost individualne su pojave, jer neki imaju osećaj da mogu voditi normalan život za vreme lečenja, ali mnogi se osećaju veoma umorno i moraju usporiti ili odložiti svoje fizičke aktivnosti

Ciljano lečenje (molekularna ili biološka terapija)

Pogledajte šta kaže o testiranju karcinoma pluća dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

Biološka terapija je relativno novi pristup lečenju malignih bolesti i podrazumeva primenu malih inhibitornih molekula ili monoklonskih antitela u lečenju raka pluća. Monoklonska antitela su veliki molekuli koji svoje dejstvo ispoljavaju na površini maligne ćelije, dok tzv. mali molekuli ulaze u nju, remete funkcionisanje maligne ćelije i na kraju je ubijaju.

Biološka terapija naziva se još i ciljanom terapijom, jer ciljano uništava maligne ćelije, bez negativnog uticaja na zdrave. Stoga, primena bioloških lekova nije povezana s nuspojavama karakterističnim za primenu hemioterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja belih krvnih zrnaca).

Neke tumorske ćelije na svojoj površini imaju izražene antigene na koje se može ciljano delovati monoklonskim antitelima. Vezivanjem monoklonskih antitela za molekule koji se specifično nalaze na površini maligne ćelije, aktivira se imunski sistem koji uništava tumorske ćelije.

Male molekule, zbog svoje veličine, ulaze direktno u tumorsku ćeliju gde utiču na procese rasta tumora i ometaju njegovo širenje na udaljena mesta (metastaziranje).

Kod raka pluća koji se naziva adenokarcinom važno je odrediti nekoliko mutacija koje su potencijalni ciljevi za biološku terapiju. Određuje se mutacija gena za receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR mutacija), promene u domenu gena za kinazu anaplastičnog limfoma (ALK mutacija poznata i kao EML4-ALK), i mutacije u domenu ROS1 gena. Za ove mutacije postoje razvijeni lekovi koji pripadaju klasi tirozin-kinaza inhibitora (TKI).

Pogledajte šta kaže o ALK testiranju dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

Postoje i monoklonska antitela koja ciljano uništavaju tumor delujući na proces stvaranja krvnih sudova. Angiogeneza je proces stvaranja novih krvnih sudova.

Solidni tumor ne može da poraste preko veličine od 1-2mm, ukoliko ne razvije sopstvenu mrežu krvnih sudova putem koje će se snabdevati hranom i kiseonikom. Anti-angiogena terapija se zasniva na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih nezrelih krvnih sudova tumora, blokiranjem proangiogenih faktora. U ovu grupu lekova spadaju npr. VEGFR inhibitori.

Imunoterapija

Imunoterapija je potpuno novi modalitet lečenja velikog broja tumora, pa i raka pluća. Koncept imunoterapije podrazumeva primenu lekova koji omogućuju imunom sistemu da sam prepozna ćelije raka i da krene da ih uništava. Primenom imunoterapije u poslednjih 5 godina mnoge vrste raka su pretvorene u hroničnu bolest koja direktno ne ubija bolesnika. Danas se u imunoonkologiji koriste dve klase lekova "inhibitori kontrolne rampe" i CTLA4 inhibitori. Ovi lekovi se primenjuju venski i do sada su pokazali značajan uspeh u kontrolisanju raka pluća. Neželjeni efekti koji se javljaju nakon primene ovih lekova su drugačiji u odnosu na hemioterapiju i radioterapiju. Najčešće su kožne promene, poremećaji rada štitaste žlezde, gastrointestinalne smetnje i autoimuni poremećaji.

Pogledajte šta kaže o PDL testiranju dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

Terapija nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) u drugoj liniji

Na osnovu stadijuma bolesti, koji se određuje prema veličini tumora, zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova i prisustva metastaza razlikujemo: rani (stadijum I), lokalno uznapredovali (stadijum II i III) i metastatski (stadijum IV) NSCLC. (1)

U ranom stadijumu pacijenti se leče hirugijom, dok u pojedinim slučajevima (npr. stadijum II) mogu primati i tzv. adjuvantnu hemioterapiju ili adjuvantnu zračnu terapiju (radioterapiju) NAKON izvršene hirurške intervencije. U retkim situacijama nije moguće sprovesti hirurško odstranjivanje tumora, pa se pacijenti i u ranom stadijumu mogu inicijalno podvrgnutii zračnoj terapiji (tzv. stereotaktična radioterapija ili konvencionalna zračna terapija). (1)

U III stadijumu - lokalno uznapredovaloj bolesti terapija je multimodalna – to znači da će Vaš tim lekara pristupiti primeni više različitih tipova terapija. U zavisnosti od toga da li se tumor može hirurški odstraniti (resektabilan) ili ne (neresektabilan), ali i u zavisnosti od prisustva drugih bolesti, tip i redosled terapija se mogu menjati. Ukoliko je neophodno prvo smanjiti veličinu tumora pristupa se indukcionoj hemioterapiji ili zračnoj terapiji, pa onda hirurgiji.

Ukoliko tumor možemo odmah hirurškim putem ukloniti, onda se primenjuje adjuvantna hemioterapija i zračna terapija, nakon operacije. No, tumori u ovom stadijumu ne moraju uvek biti prijemčivi za hirurško odstranjivanje (neresektabilni) i tada lekari primenjuju preostale terapijske pristupe, uključujući i imunoterapiju. (1)

U IV stadijumu bolesti, tumor se proširio i van pluća, pa kažemo da je metastazirao. Kod takvih pacijenata najčešće ne možemo ukloniti tumor hirurškim putem, a i zračna terapija nije dovoljno efikasna, pa se terapija svodi na sistemsku terapiju – primenu hemioterapijskih lekova, imunoterapiju, antiangiogenu terapiju i ciljanu terapiju. Izbor primenjenih lekova najviše zavisi od opšteg zdravstvenog stanja (performans status), prisustva drugih bolesti (komorbiditeta) i histološkog podtipa tumora.

Histološki podtip tumora podrazumeva biopsiju tumora i određivanja prisustva biomarkera: EGFR, ALK, ROS-1, BRAF za ciljanu terapiju, odnosno CTLA-4 i PD-(L)1 za imunoterapiju. (1)

Nažalost, nekada pacijenti u uznapredovalom stadijumu bolesti ne odgovore na zadovoljavajući način na inicijalno primenjenu terapiju (prva linija lečenja) odnosno dođe do ponovne pojave bolesti (rekurencija ili relaps), pa je neophodno pristupiti primeni drugih lekova (druga i treća linija lečenja). Koji lekovi će se primeniti u drugoj liniji lečenja zavisi od toga koji su primenjeni u prvoj liniji i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta. (1)

Druga linija lečenja najčešće je neophodna kod pacijenata u uznapredovaloj formi bolesti (stadijum III i IV). Okosnicu druge linije lečenja uznapredovale bolesti dugo su činila dva leka koja pripadaju hemioterapijskim agensima i jedan lek koji cilja protein EGFR. Kod pacijenata čije je opšte zdravstveno stanje dobro (performans status 0-1) preporučuje se primena hemioterapijskih lekova, a vodiči preporučuju da kliničke odluke ipak budu donete tek nakon određivanja mutacionog statusa tumora.

Međutim, novija istraživanja imaju za cilj proširenja spektra lekova korišćenih u drugoj liniji lečenja uključujući: kombinovanje različitih hemioterapijskih lekova, ponovno uvođenje hemioterapeutika na bazi platine, kombinovanje hemioterapeutika, ciljanih terapija i antiangiogenih lekova. Kombinovanje različitih hemioterapeutika moglo bi biti korisno maloj populaciji pacijenata, dok dosadašnji dokazi upućuju da primena hemioterapeutika na bazi platine može biti dobar izbor kod pacijenata koji nisu primali ovu hemioterapiju u prethodnih > 6 meseci.

Obećavajući rezultati leže u kombinovanju hemioterapije i antiangiogenih lekova. Monoklonsko antitelo, biološki lek koji cilja receptore faktore rasta krvnih sudova, u kombinaciji sa hemioterapijom, pokazao je kliničku korist uz prihvatljiv bezbednosni rizik. Kombinovanje više različitih ciljanih terapija, kod pacijenata kod kojih je utvrđen mutacioni status tumora, u meta analizi sprovedenoj od strane Kija i saradnika, pokazalo je korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. (2)

Još jedna oblast koja otvara vrata uspešnom lečenju uznapredovalih formi bolesti u drugoj liniji jeste i imunoterapija. Brojna istraživanja usmerena ka razumevanju imunske sredine karcinoma pluća dovela su do mogućnosti primene imunoterapije. T-limfociti prisutni u karcinomu pluća, na sebi imaju dva molekula: CTLA-4 i protein programirane ćelijske smrti – PD-1 protein, koji predstavljaju mesta delovanja pojedinih imunoterapijskih lekova. (2)

Imunoterapija deluje tako što stimuliše imunski sistem pacijenta tj. njegove imunske ćelije - T-limfocite, da pronađu i unište ćelije raka. Imunoterapijski lekovi koji se koriste u NSCLC se zovu imunski čekpoint inhibitori. Čekpointi ili kontrolne tačke štite zdrave ćelije od napada imunskih ćelija, ali ćelije zloćudnih tumora koriste ove kontrolne tačke kako bi se sakrile od imunskih ćelija. Čekpoint inhibitori sprečavaju proteine kontrolnih tačaka da sakriju ćelije zloćudnih tumora i time omogućavaju imunskom sistemu da prepozna ćelije raka i uništi ih. Ovi lekovi se primenjuju putem infuzija u venu (intravenski) na svake 2 ili 3 nedelje. Najčešći neželjeni efekti uključuju: umor, kašalj, mučninu, svrab, gubitak apetita, zatvor, proliv, bol u zglobovima. (3)

No, da bi se primenila imunoterapija neophodno je da se utvrdi kojoj grupi pacijenata pripadate. Neki će odgovoriti dobro, dok će kod nekih odgovor na terapiju izostati. Istraživanja pokazuju da postoje tri grupe pacijenata kada je u pitanju odgovor na anti-PD-L1/PD-1 terapiju: oni koji dobro odgovore (imunski-inflamirani fenotip), grupa sa neobičnim kliničkim odgovorom i oni pacijenti koji retko odgovore na terapiju.

Analizom većeg broja studija utvrđeno je da imunoterapija može biti efikasnija od trenutno preporučenih terapija za drugu liniju lečenja NSCLC, ali ne predstavlja terapiju izbora za sve pacijente. Za sada, imunoterapija se primenjuje na osnovu kliničkih i molekularnih kriterijuma, a u budućnosti će kliničke odluke voditi genomski i imunski profili pacijenata. (4)

Laserska terapija i stentovi

Ponekad rak pluća stvara osećaj otežanog disanja i gušenja, najčešće zbog začepljenja dušnika (traheje) i velikih disajnih puteva tumorskim rastom.

Ukoliko se tumor može ukloniti, to se najčešće sprovodi laserskom terapijom. Laserska terapija ne odstranjuje tumor u potpunosti, ali eliminiše simptome kao što su otežano disanje i gušenje. Ona se obično izvodi u opštoj anesteziji, putem bronhoskopije, i obično nema većih neželjenih efekata.

Ponekad je suženje i zatvaranje disajnog puta izazvano pritiskom na njega spolja, pa se za uklanjanje te pojave primenjuje mala naprava zvana stent. On se postavlja u unutrašnjost disajnog puta kako bi ga držao otvorenim, ostaje u njemu stalno i ne izaziva veće poteškoće.

Simptomatska terapija

Podrazumeva lečenje simptoma, tj. subjektivnih tegoba bolesnika koje su uzrokovane kako osnovnom bolešću, tako i primenom odgovarajuće antitumorske terapije. Cilj terapije je da se eliminišu ili ublaže tegobe kako bi kvalitet svakodnevnog života obolelog bio što bolji. Od svih lekova koji se koriste, najveću ulogu imaju oni protiv bola, tzv. analgetici, koji se daju po određenoj proceduri. Uvode se od slabijeg prema jačem, po potrebi kombinuju i daju u takvim razmacima da spreče nastajanje bola.

Saveti lekara

Nakon što napustite bolnicu, zakazuju se preglede radi praćenja bolesti.

Pregledi se obavljaju na svaka dva-tri meseca kod nadležnog pulmologa i onkologa, koji određuje vrstu i dužinu antitumorskog lečenja.

Kod većine obolelih od raka ishrana je otežana zbog gubitka apetita i neželjenih efekata citostatske i zračne terapije kao što su mučnina, povraćanje i gubitak osećaja ukusa. Zbog toga, ishrana mora biti prilagođena stanju bolesnika. U svakom slučaju, dobra ishrana podrazumeva unošenje neophodnih belančevina, kalorija i vitamina (posebno C i A), čime se sprečava gubitak telesne težine i pospešuje oporavak. Zato se generalno kod obolelih od raka ne preporučuje makrobiotička i vegetarijanska ishrana. U toku lečenja bilo koje vrste raka, a naročito raka pluća, NIJE preporučljivo držanje ikakve vrste dijete.

Suportivno lečenje

Osim lečenja usmerenog na borbu protiv same maligne bolesti, često je potrebno lekovima olakšati podnošenje simptoma bolesti, ali i smetnji koje se javljaju usled primljene terapije. Suportivno lečenje ublažava simptome osnovne bolesti, ali ne utiče na rast tumora ili ishod bolesti. Ono ima za cilj da se poboljša opšte stanje i svakodnevno funkcionisanje bolesnika.

Poremećaji krvi i kostne srži

Efekti na kostnu srž su najčešća komplikacija hemioterapije.

Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) naziva se anemija, a manifestuje se brzim zamaranjem, zadihanošću pri svakom naporu, pospanošću i opštim osećajem slabosti.

Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita), a posebno jedne vrste, neutrofila, naziva se neutropenija. Neutropenija je često povezano s nastankom infekcija (upala) zbog oslabljene odbrambene funkcije organizma. Infekcije mogu napredovati brzo, praćene temperaturom kao glavnim znakom bolesti. Infekcije nastale zbog takvog uzroka mogu biti i opasne po život. Zavisno od jačine nastale neutropenije, ona može biti i ograničavajući faktor u sprovođenju planiranog lečenja, koji vodi smanjivanju doze i odgađanju hemioterapije.

Zbog ovakvih poremećaja u krvnoj slici, često dolazi do odlaganja primene ciklusa hemioterapije. Ova pomeranja i odlaganja ne utiču na konačnu efikasnost hemioterapije.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje su neki od najčešćih i najneugodnijih simptoma i znakova kod bolesnika obolelih od malignih bolesti, koji mogu dovesti do prekida unosa hrane, slabosti i dehidracije bolesnika.

Bolesnicima je mučnina često teže podnošljiva od povraćanja. Mučnina i povraćanje se mogu javiti kao posledica same bolesti, npr. zbog crevne prepreke usled tumorske mase unutar creva, uznapredovale bolesti jetre, zatajivanja bubrega, poremećaja elektrolita, povećanog pritiska unutar lobanje ili kao posledica zračenja, zbog uzimanja nekih lekova, posebno onih protiv bolova, a najčešće kao posledica primanja hemioterapije. Različiti hemioterapijski protokoli imaju različitu sposobnost izazivanja mučnine i povraćanja. Takođe žene i mladi, te osobe koje pate od bolesti putovanja imaju veću učestalost hemioterapijom izazvanog povraćanja.

Mučnina i povraćanje s obzirom na vreme javljanja mogu biti:

- Akutni (unutar 24 sata od primljene hemioterapije)

- Odgođeni (1-5 dana nakon primljene hemioterapije)

- Preuranjeni (unutar 24h pre primene hemioterapije) - kod bolesnika koji su već primili nekoliko ciklusa hemioterapije za vreme kojih mučnina i povraćanje nisu bili dobro kontrolisani pa ih unapred očekuju

- Prodorni i refraktorni (otporni) – javljaju se za vreme citostatske terapije usprkos i za vreme primene lekova protiv povraćanja

Povraćanje je refleksna aktivnost probavnog trakta i trbušnih mišića. Koordinira je centar za povraćanje u centralnom nervnom sistemu na osnovu informacija pristiglih iz raznih područja organizma.

Koštani događaji

Širenje bolesti (metastaziranje) u kost česta je komplikacija različitih vrsta tumora. Metastaze u kostima se razvijaju kod približno oko dve trećine bolesnica s rakom dojke, skoro svih bolesnika s multiplim mijelomom, te kod 15-40% bolesnika s drugim vrstama tumora kao što su rak pluća, bubrega ili debelog creva. Metastaze u kostima uzrokuju bol, mogu zbog razaranja kosti dovesti do njihovog preloma (tzv. patološki prelomi), mogu izazvati kompresiju pršljenova, te po život opasni poremećaj kalcijuma u serumu.

Neretko ovakvi događaji za posledicu imaju nepokretnost bolesnika.

Na koštane metastaze se može delovati zračenjem, hirurškim zahvatom i lekovima.

Bol u kostima kao posledica metastaza u kostima za bolesnika predstavlja vrlo neugodan simptom bolesti, koji često ne reaguje na uobičajeno lečenje zračenjem ili lekovima protiv bolova.

Mikrocelularni karcinom pluća terapija

S obzirom da je sintoćelijski karcinom pluća vrlo senzitivan na citotoksične lekove i jonizujuće zračenje, terapija izbora je primena ovih modaliteta lečenja. Najčešće primenjivan hemioterapijski protokol za lečenje ovog tumora sadrži citotoksične lekove etopozid i cisplatin. Lekovi se primenjuju u kombinaciji i aplikuju kao hemioterapijski ciklus u intervalima od 21 ili 28 dana. Lečenje se sprovodi sve dok se beleži terapijski odgovor tumora, ali najviše do 4-6 ciklusa ukupno.

Radioterapija se može primeniti samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Za bolesnike sa ograničenom bolešću, najbolje je ako se primeni istovremeno sa hemioterapijom, ali to vrlo često nije moguće zbog opšteg zdravstvenog stanja pacijenta ili zbog pojave značajnih toksičnih efekata terapije. Kod pacijenata kod kojih je završeno lečenje hemioterapijom, nastavak lečenja se sprovodi radioterapijom.

U cilju prevencije rasta moždanih metastaza, kod pacijenata kod kojih je zabeležen kompletan gubitak tumora nakon primene hemioterapije, primenjuje se profilaktičko zračenje mozga.

Hirurško lečenje sitnoćelijskog karcinoma pluća se ne primenje zbog toga što ovaj tumor vrlo rano u svom razvoju emituje metastaze. Zbog ranog rasejanja bolesti hirurška resekcija tumora smatra se neracionalnim terapijskim postupkom i ne utiče bitno na prognozu bolesti. Ipak, hirurška resekcija tumora biće sprovedena ako se radi o vrlo malom i ograničenom tumoru na plućima (do 2 cm u prečniku) i ako se pregledima i ispitivanjima ne dokaže postojanje metastaza bilo gde u telu.

Nakon sprovedenog lečenja terapijski odgovor tumora može trajati različite dužine:

- senzitivan tumor: zabeležen je potpuni ili delimični gubitak tumora koji traje više od 90 dana. Ako se kod ovih pacijenata između 90-og i 180-og dana verifikuje obnavljanje i rast tumora, primenjuje se ponovo hemioterapija, pri čemu se biraju novi lekovi koje pacijent nije primao u prvoj liniji. Ako se obnavljanje tumora verifikuje tek posle 180 dana od dana kada je verifikovan povoljan terapijski odgovor, primenjuju se ponovo lekovi koje je pacijent dobio u prvoj liniji.

- rezistentan tumor: zabeležen je povoljan tumorski odgovor, ali takvo stanje traje manje od 90 dana. Kod ove kategorije bolest se brzo obnavlja, te se vrlo brzo posle prvobitno primenjene kombinacije lekova primenjuju nove kombinacije u drugoj liniji terapije.

- refraktoran tumor: tumor ne reaguje na primenjenu terapiju ili se verifikuje dalje povećanje tumora bez obzira na terapiju. Kod ove kategorije pacijenata obustavlja se dalje lečenje citotoksičnom hemioterapijom.

Biološka terapija

Poslednjih godina se intenzivno isputuje molekularna biologija sintoćelijskog karcinoma pluća, a u cilju razvoja novih lekova iz grupe bioloških lekova, odnosno ciljane terapije. Lekovi koji bi delovali na mehanizme kontrole ćelijskog rasta i umnožavanja, na kontrolu produkcije krvnih sudova i na izazivanje smrti ćelije u značajnoj meri bi mogli kontrolisati bolest. Potencijalna ciljna mesta delovanja novih lekova su c-MET receptor, receptor za faktor sličan insulinu, mTOR, Bcl-2 i drugi recepotori i ćelijski procesi. Ipak, u aktuelnoj kliničkoj praksi, za sintoćelijski karcinom pluća ne postoji specifični agens iz grupe bioloških lekova koji se primenjuje kao standardna terapija.

Primena lekova iz ove grupe sprovodi se samo u sklopu kliničkih ispitivanja novih lekova. Zbog toga, kad god je moguće, pacijentu treba ponuditi učešće u kliničkim studijama, što omogućuje primenu novih lekova sa potencijalno boljim efektom na bolest.

Maligni Mezoteliom Pleure (MMP) terapija

Terapijske opcije za lečenje MMP su: hirurška terapija, sistemska terapija (odnosno hemioterapija) i radioterapija (zračna terapija). Terapijske opcije, kao i njihova kombinacija, zavise pre svega od stadijuma bolesti.

Palijativna terapija (sveobuhvatna terapija pružanja nege pacijentima sa neizlečivom bolešću) predstavlja sastavni modalitet lečenja i primenjuje se i samostalno, ali i uz sve druge terapijske opcije. Odluku o terapijskom modalitetu donose iskusni konzilijarni timovi torakalnih hirurga, onkologa, pulmologa i radiologa. Do sada je pokazano da pojedinačni oblici lečenja imaju ograničen uspeh i nisu dali zadovoljavajuće rezultate.

Glavni pojedinačni oblici lečenja MMP su:

- Hemioterapija

- Radioterapija

- Radikalna terapija – hirurgija

- Suportivna terapija

- Molekularna terapija i dugi noviji oblici lečenja

Hirurški pristup - Hirurško lečenje pacijentata sa MMP je jedini vid terapije koji može da pruži nadu u izlečenje. Međutim, po postavljanju dijagnoze samo 20 do 30% pacijenata sa MMP predstavljaju kandidate za hirurško lečenje. Hirurška terapija se kao samostalan oblik lečenja nije pokazala kao dovoljan metod, zbog čega se pacijenti stadijuma I do III, a koji su kandidati za operativno lečenje, nakon operacije leče i dodatno hemioterapijom i/ili radioterapijom.

Kad god je izvodljivo, hirurška terapija se radi kao:

- Radikalna hirurgija - Ekstrapleuralna pneumonektomija (EPP). EPP je agresivna procedura i najčešće obuhvata blok resekciju pluća, plućne maramice, resekciju perikarda i dijafragme, kao i limfnih čvorova u sredogruđu

- Pleurektomija i dekortikacija (P/D) podrazumevaju resekciju parijetalne i visceralne pleure (dva lista plućne maramice), perikarda (srčane kese) i dijafragme, kada je to potrebno, pri čemu se čuva plućno tkivo

Cilj hirurškog lečenja je da se ukloni tumor, ali kompletne resekcije kod MMP su često nemoguće. Takođe, obzirom da hirurška terapija predstavlja lokalni oblik lečenja, ona ne može da dovede do kontrole ćelija u cirkulaciji tj. mikroskopskog oblika bolesti. Iz tog razloga, terapija pacijenata sa MMP je najčešće zasnovana na kombinaciji hirurške terapije sa radioterapijom i/ili hemioterapijom.

Definitivna odluka o tome koja hirurška metoda ima prednost u lečenju MMP i danas predstavlja predmet diskusije. Da li će biti rađena EPP ili P/D zavisi od mnogih faktora. Mnogi hirurzi preporučuju radikalnu operaciju (EPP) samo za mlađe pacijente sa epitelnim tipom tumora i ranim stadijumom bolesti. Studije su pokazale bolje rezultate ukoliko je radikalno operativno lečenje bilo praćeno postoperativnom hemioterapijom.

Sa razvojem hirurške tehnike i anesteziologije, danas je u najvećem broju velikih centara koji rutinski rade ove zahtevne hirurške metode značajno smanjen rizik od nastanka postoperativnih komplikacija i kod radikalno operisanih pacijenata kod kojih je rađena EPP, ali to nažalost nije imalo uticaja na pobošljanje ukupnog preživljavanja ovih pacijenata.

Najvažniji faktori koji definišu koja hirurška metoda će biti urađena su:

- Opšte i medicinsko stanje pacijenta i procena operativnog rizika

- Stadijum tumora

- Intraoperativni nalaz i procena hirurga , koja metoda omogućava resekciju čitavog tumora

- Mogućnost uključivanja u kliničku studiju, kao i opcije za postoperativnu terapiju

- Iskustvo i afinitet hirurga

Koja vrsta hirurške metode će biti preporučena zavisi od proširenosti bolesti, zahvaćenosti organa kao komorbiditeta, ali i od drugih parametara.

Hemioterapija

Za sve pacijente koji nisu kandidati za operativno lečenje, hemioterapija je osnovni vid lečenja. Starije generacije citostatika imale su mali terapijski efekat. Korišćenjem novijih kombinovanih hemioterapijskih režima, poboljšana je stopa terapijskih odgovora, mada i danas oni retko prelaze 50%.

Na osnovu velikog broja studija, kombinovana hemioterapija definisana je kao standard za MMP. Kombinovana hemioterapija daje veće stope terapijskih odgovora i bolje ukupno preživljavanje. Kao terapijski standard za PRVU terapijsku liniju u lečenju MMP koristi se kombinacija: PEMETREKSED + CISPLATIN. Alternativa može biti kombinacija GEMCITABIN + CISPLATIN.

U drugoj terapijskoj liniji opcije su: PEMETREKSED, ukoliko nije dat u prvoj liniji, GEMCITABIN i VINORELBIN. U okviru kombinovanih modaliteta lečenja, hemioterapija se može davati pre ili posle hirurške intervencije.

Radioterapija (zračna terapija)

- Najčešće se primenjuje u kombinovanim oblicima lečenja zajedno sa hemioterapijom i/ili hirurškom terapijom

- koristi se za terapiju bola zbog lokalnog rasta tumora

Palijativna radioterapija, koristi se radi kontrole bola i ima uspeh i do 50% slučajeva. Danas se u centrima gde je to moguće primenjuje postoperativno 3D konformalna radioterapija.

Palijativna ili suportivna terapija predstavlja standard lečenja za sve pacijente sa malignitetom. Ona ima za cilj da smanji simptome i poboljša kvalitet života kod ovih pacijenata. Najčešći terapijski izazovi za pacijente sa MMP su:

- nedostatak vazduha - najčešće nastaje kao posledica postojanja pleuralnog izliva ili rasta tumora u sredogruđu. Ovaj problem se smanjuje pleuralnim punkcijama, odnosno vađenjem izliva iz plućne maramice. Dodatno, za osećaj nedostatka vazduha preporučuju se opijati (morfijum) i terapija kiseonikom.

- bol - najčešći simptom kod MMP. Nastaje kao posledica zahvatanja zida grudnog koša tumorom. Osim adekvatne analgetske terapije (terapije bola), najčešće zahteva i primenu lokalne zračne terapije u cilju smanjenja bolova.

Kombinovani oblici lečenja - Razvoj aktivnih hemioterapijskih kombinacija doveo je i do njihovog korišćenja u sklopu kombinovanih oblika lečenja, zajedno sa hirurškom terapijom i/ili radioterapijom (terapija zračenjem). Kombinovani oblici lečenja su:

- Hirurška terapija + adjuvantno radioterapija (zračna terapija nakon operacije)

- Hirurška terapija + adjuvantno hemioterapija (hemioterapija nakon operacije)

- Hirurška terapija + hemioradioterapija (hemioterapija i zračna terapija zajedno, nakon operacije, nekada i hemioterapija pre operacije)

Cilj kombinovanog lečenja:

- terapija nakon hirurške terapije (hemioterapija i zračna terapija) ima za cilj da eliminiše zaostale lokalne mikrometastaze ili metastaze koje su rezultat širenja bolesti putem krvi ili limfe

- poboljšanje kvaliteta života i produženje dužine života pacijenata

S obzirom da je preživljavanje direktno u vezi sa stadijumom bolesti, najbolji rezultati, pokazale su kliničke studije, dobijeni su za pacijente operisane u ranoj fazi bolesti koji su nakon operacije lečeni radio i/ili hemioterapijom. Kao i kod drugih malignih oboljenja, i kod pacijenata sa MMP u toku su klinička ispitivanja novih vrsta lečenja. Pre svega, napredak je postignut u iskustvima u vezi sa molekularnom terapijom, genskom terapijom i imunoterapijom. Svi ovi noviji oblici lečenja primenjuju se isključivo u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

Literatura:

1. ESMO Patient Guide Series based on the ESMO Clinical Practice Guidelines: What is NSCLC? pristupljeno 07.03.2021. na: <https://www.esmo.org/content/download/7252/143219/1/EN-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-Guide-for-Patients.pdf>

2. Bluthgen MV, Besse B. Second-line combination therapies in nonsmall cell lung cancer without known driver mutations. Eur Respir Rev. 2015 Dec;24(138):582-93. doi: 10.1183/16000617.00002115. PMID: 26621972.

3. Healthline: Immunotherapy as a Second-Line Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. pristupljeno 07.03.2021. na <https://www.healthline.com/health/nsclc/immunotherapy-second-line#Takeaway>

4. Morabito A. Second-line treatment for advanced NSCLC without actionable mutations: is immunotherapy the 'panacea' for all patients? BMC Med. 2018 Feb 16;16(1):24. doi: 10.1186/s12916-018-1011-0. PMID: 29448944; PMCID: PMC5815183.